적응 면역
앞서 언급한 면역 작용에서 면역은 선천면역과 적응 면역으로 나뉠 수 있다고 언급했다. 여기서 선천 면역은 외부 병원체에 대해 우리가 선천적으로 이미 가지고 태어난 방어기제들을 의미한다. 백혈구, 피부, 점막, 위액, 침, 땀 등에서 분비되는 단백질들 등이 그것이다. 다만 세상에는 수많은 종류의 병원체들이 존재하고 그 중 다수는 우리 몸에 들어왔을 때 선천면역을 회피하거나, 선천면역이 인지하지 못한다. 이러한 안보 공백을 메꾸기 위해서, 우리 몸은 '전혀 새로운 외부 물질'에 대항하는 TF팀을 가지고 태어나는데, 그것이 적응면역 시스템이 되겠다. 흔히 우리가 통념적으로 언급하는 백신, 면역 등이 여기에 해당한다. 통념적인 '면역이 생겼다'는 말의 정의를 물으면 대체로 '한번 걸린 병에 다시 안 걸리는 것'이라고 말하는 경우가 많은데 이 언급은 적응 면역의 가장 근본적인 본질을 설명한다.
전혀 처음 보는 물질을 인식하고 분석해서 그에 대응할 수 있는 체계를 마련하고, 같은 병원체의 다음 침입을 대비하는 것이 적응 면역의 본질이라 할 수 있다.
적응 면역은 선천연역 시스템과도 긴밀하게 협력한다. 선천면역 시스템의 보체에 의해 병원체가 옵소닌화되고, 옵소닌화 된 물질을 APC들이 phagocytosis하며, 먹어치운 병원체를 MHC를 매개해 적응면역계에 제시한다. 그러면 적응면역계는 해장 병원체와 특이적으로 대응할 수 있도록 분화/성숙과정을 거치고, 감염된 세포들을 죽이거나 병원체의 옵소닌화 강화 등을 통해 항원에 아주 강력하게 대응한다. 더해서 적응면역 체계는 한번 적응한 항원에 대해 기억 세포를 따로 만들어 빼두는데, 얘들은 수명이 아주 길어서 같은 병원체의 두번째 침입에 더 효과적으로 대응할 수 있다.
적응 면역은 크게 두 가지 림프계 세포(림프구)가 주축을 담당하는데, T cell과 B cell이 그것이다.
개괄적으로 말하자면, B cell은 항체를 생산하고 포식작용을 담당하고, T cell은 MHC를 통해 항원을 인지하고 세포를 사멸시키는 한편 면역 작용계 전체를 활성화시킨다. 두 세포 모두 기억세포를 만들 수 있으며, 이 세포들이 활성화되어 기능을 갖는 시점이 항원과 만나는 시점이기 때문에 두 세포들의 발달사를 먼저 살펴볼 필요가 있다.
B cell
새의 모이주머니(Bursa)에서 처음 발견된 것으로 알려진 이 세포는 그 이름 답게 골수(Bone marrow)에서 HSC로부터 CLP를 거쳐 분화된다. 처음 분화된 B cell은 조금 복잡한 과정을 거쳐 기능을 가진 하나의 세포로 최종 분화되는데, 이 과정을 알기 위해서는 B cell이 어떤 기능을 가지는지 조금 더 면밀하게 들여다볼 필요가 있다. 단적으로 말하면, B cell은 항체를 생산하는 세포이다. 항체라는 것은 병원체와 특이적(생물학계에서는 특이적이라는 말을 유독 많이 쓴다, A와 B가 서로 특이적으로 결합한다는 말은 A는 오직 B하고만 결합할 수 있다는 말과 같다)으로 결합할 수 있는 능력을 갖는데, B cell은 아직 몸 속에 들어오지 않은 병원체를 인식하고 대응하기 위해 미리 여러 모양의 항체를 만들어두고, 병원체와 '우연히' 결합할 수 있는 항체를 지닌 B cell이 선택되어 활성화 되는 전략을 선택한다. 이것에 대해 조금 더 자세히 서술하자면,
B cell 발달
앞서 설명한 것처럼 B cell은 골수에서 처음 분화된다. 골수의 조혈모세포(HSC)는 몇가지 인자의 선택(PU.1, Ikaros)을 받아 골수계 전구세포와 림프계 전구세포로 나뉘고, 다시 림프계 전구세포는 인자의 선택을 받고 B cell로 분화가 결정된다. 이때부터 B cell은 항체를 조립하기 시작한다. 항체는 크게 모든 항체가 공유하는 프레임인 constant region과 병원체를 인식하기 위해 항체마다 서로 다른 모양을 가진 variable region으로 구성되는데, 이 variable region은 B cell 안에서 수십가지 종류의 DNA의 짜집기를 이용해 조립된다. 우리 DNA안에는 이미 항체를 만들기 위한 수십 종류의 레고 블록이 존재하고, 세포는 자연 선택에 따라 레고 블록을 랜덤으로 조립해서 유니크한 항체를 만들어내는 셈이다. 이렇게 DNA에 후처리를 가해 유전정보를 조합하거나 켜고 끄는 것은 epigenetics라고 한다. 여기까지 pre-pro B cell -> pro B cell -> pre B cell -> immature B cell 순을 거쳐 발달이 이루어진다. immature B cell이 되면 세포 막에 mIgM, mIgD 항체들을 발현할 수 있게 되는데, 이 항체들이 우리 몸에 원래 존재하는 조직을 공격하면 안되기 때문에 일련의 탈락과 선택과정을 거친다. 우리 몸을 인식하고 공격하는 면역학적 특징을 self-reactive라고 하고, 이런 self-reactive immature B cell을 사멸시키는 선택을 clonal deletion이라고 한다. clonal deletion은 B cell이 골수 기질 세포와 결합할 수 있는 경우 self-reactive가 존재한다고 판단하고 세포를 사멸시키는 기작으로 작동된다. clonal deletion을 통해 살아남은 immature B cell은 비장(spleen)으로 이동해 한번 자기 반응성 선택을 거치고, 최종적으로 mature B cell로 발달이 완료된다. 발달이 끝난 B cell은 혈관과 림프구를 순환하며 항원과의 결합을 통한 활성화를 기다리게 된다.
B cell 활성화
앞서 막에 붙어 있는 항체 얘기를 했는데, 항체는 원래 B cell 세포막 표면에 발현되는 막 수용체(BCR;B Cell Receptor)이다. B cell 한개에는 오직 한 종류의 항체만 발현되며, 이들은 처음에는 막에 클러스터를 형성하고 있다가 항원과 결합하는 순간 세포막 전체로 쫙 퍼지며 B cell의 plasma cell로의 분화를 촉진하는 신호전달 경로를 만들어낸다. plasma cell로 변한 B cell은 막단백질이 아닌, soluble한 항체를 어마어마하게 생산해낼 수 있는 일종의 항체공장으로 분화되며 체내에서 수년 정도 생환하며 항체를 생산한다. 동시에 B cell은 기억 B cell로도 분화되어 같은 병원체의 다음 침입에 대비하게 된다. 이러한 B cell의 활성화(항원과 항체의 만남)은 주로 림프절에서 발생하며, 감염 부위에서 DC 혹은 일부 APC들이 B cell이 포집한 림프절까지 항원을 물고 오거나 항원 자체가 림프계를 떠다니다(림프계는 장을 통해 들어온 물질들이 혈액으로 들어가기 전에 순환하게 되는 시스템이다) B cell과 interaction하는 식으로 발생한다. 이러한 B cell의 활성화 과정에 대한 이론을 clonal selection hypothesis라고 한다.
T cell
T cell은 B cell과 함께 적응면역에서 가장 큰 축을 차지하는 세포 중 하나이다. 심장 바로 위에 위치하는 가슴샘(thymus)에서 발달하고 성숙해 T cell이라는 이름이 붙었다. T cell은 B cell 과 달리 그 기능에 따라 종류가 나뉜다. 감염된 세포를 공격하고 사멸시키는 기능이 있는 Cytotoxic T lymphocyte(CRL)과 T cell, B cell, MØ을 비롯한 다양한 면역 세포들을 활성화 하는 Helper T cell (Tʜ Cell)이 그것이다. 이들을 현미경으로는 구분할 수 없으며, 세포 표면에 존재하는 단백질들의 집단인 CD(cluster of difference)의 종류로 구분한다. 각각 CTL은 CD8을, Tʜ Cell은 CD4를 발현한다.
T cell 발달
최초에 T cell은 골수에서 만들어져 가슴샘(thymus)로 이동한다. 여기서 T cell은 CD4, CD8을 모두 발현하는 상태로 분화되었다가, 추후에 둘 중 하나만 분화하는 세포로 나뉘어지게 된다. 앞서 언급했듯 T cell은 APC의 MHC를 경유해 제시된 antigen peptide를 인식하게 되는데, T cell도 B cell과 마찬가지로 self-reactive하게 MHC를 인식하는 경우에는 양성선택, 음성선택이라는 과정을 거쳐서 제거된다. 다만 T cell의 경우에는 '적당히' self를 인식하는 case만 살아남고 과도하게 self를 인식하거나 아예 인식하지 못하는 경우 사멸되는데, 사멸의 방식이 생존에 필수적인 신호의 결여로 추진되기 때문에 이를 무시에 의한 사멸(Death by neglect)이라고 부른다. 이후 B cell과 동일하게 T cell은 비장과 림프절로 이동해서 항원과의 interaction을 하게 된다.
T cell 활성화
T cell은 APC로부터 총 세 가지 신호를 받아야만 활성화에 이르는데, 1차 신호는 TCR(T Cell Receptor)의 MHC 인식을 통한 인지이고 2차 신호는 보조자극 분자(예: CD28)에 의한 신호이며 3차 신호는 cytokine에 의한 것이다. 이 cytokine이 세포에 주는 작용에 따라 T cell의 아집단(Tʜ1, Tʜ2, Tʜ17, Tꜰʜ, pTʀᴇɢ, Tʜ9 등)의 분화가 결정된다.
앞서 설명한 것처럼, DC, MØ, B cell은 APC로써 PAMP-PRR반응, 옵소닌화, 항원-항체 반응 등을 통해 외래 항원을 인식하고 phagocytosis를 통해 병원체를 내제화한 후 분해해서 그 조각인 peptide를 세포막 표면에 존재하는 MHC에 올려 T cell에게 제시한다. T cell은 TCR을 통해 제시된 항원을 확인하게 되며, 이것이 1차 신호로써 작용한다. 하지만 1차 신호로는 T cell을 활성화 시킬 수 없으며, 2차 신호와 3차 신호를 추가적으로 더 필요로 한다. MHC-TCR결합을 강화시켜 주는 CD28-CD80/86결합이 2차 신호의 역할을 한다. 이 두 신호를 기점으로 T cell은 활성화되며 그 활성화 양상을 T cell 혹은 APC가 분비하는 사이토카인이 결정하게 되는데, 이것이 3차 신호이다. APC 중에서는 DC가 가장 강력한 신호를 제공한다.
이후 naïve T cell은 항원을 만나 성숙하면서 여러 아세포집단으로 분화되는데 크게 나누면 CTL(CD8+ T cell)과 Tʜ cell(CD4+ T cell)이며, Tʜ cell은 다시 사이토카인에 따라 여러 종류로 나뉠 수 있다. 이처럼 Tʜ cell이 여러 아집단으로 나뉘는 이유는 면역 작용별로 맞춤형 반응을 가능하게 하기 위함이다. 각각의 Tʜ cell 들은 장벽 방어, 기생충 감염 방어, B cell 성숙도 조절, MØ 활성화, 피부방어, 면역 억제 반응 억제(Tʀᴇɢ cell) 등 다양한 활성을 지닌다. 특히 Tʜ1 계열의 세포는 APC(해당 case에서는 일반적으론 DC)가 CTL에게 MHC 1형을 통해 항원을 제시할 수 있도록 일종의 '허가'를 내려주는데, 이를 licensed APC라고 한다. 한번 허가된 APC는 Tʜ cell과 떨어진 후에도 일정 시간 동안 CTL을 활성화 시킬 수 있다. 이러한 이중 삼중의 활성화 체계는 활성화된 CTL이 숙주세포에게 잠재적으로 매우 위험하므로 일종의 보호장치로써 기능한다.
T cell도 B cell처럼 기억 세포를 따로 남겨두는데, T cell의 경우 Tscm(stem cell memory:자기재생 및 분화), Tcm(central memory:다양한 작동 T cell로 분화), Tᴇm(effector memory: 말초조직 순환, 재감염 초기에 중요 역할), Tʀm(residential memory:재감염에 즉시 반응 가능한 장소에 위치, 빠르게 순환) 등으로 시능에 따라 나누어진다.
활성화된 CTL은 두 가지 방법을 이용해 인식된 감염세포를 사멸시키는데, 과립 내용물의 방출과 Fas-FasL 막 신호전달이 그것이다. CTL이 감염세포를 인식하게 되면 즉시 접합 부위로 퍼포린과 그랜자임을 투입한다. 퍼포린은 세포막에 MAC와 유사한 구멍을 내어 세포를 사멸시키고, 그랜자임은 표적세포의 DNA를 잘라버리거나 세포 사멸경로를 활성화해 세포를 죽인다. 이런 물질들을 가지고 있지 않은 일부 CTL은 Fas(CD95)-FasL을 매개해서 세포사멸을 유도하게 된다. Fas의 FasL(Fas ligand)와의 결합은 그 자체로 세포 사멸을 유발하는 신호경로를 활성화한다. 이 신호경로는 procaspase를 분해 절단하여 활성상태인 caspase로 만들고, caspase는 연쇄반응을 개시하거나 직접 세포 사멸을 자극해 표적 세포를 죽인다.
