Voxel-Based Morphometry—The Methods

Preview of the VBM

본 논문은 뇌 MRI 데이터를 분석하는 방법 중 하나인 복셀 기반 형태 변화 분석 (Voxel-Based Morphometry, VBM)에 관해 설명합니다.

VBM은 뇌 MRI 이미지를 서로 다른 사람의 뇌 해부학적 차이를 파악하는 데 사용됩니다.

우선 전체적인 단계를 설명드리자면, VBM은 다음과 같은 과정을 거칩니다.

1. 공간 정규화 (Spatial Normalization)
   모든 이미지를 같은 공간 기준으로 변환합니다. 이 과정은 서로 다른 사람의 뇌 모양 차이를 최소화하여 비교를 용이하게 합니다.

2. 영상 분할 (Image Partitioning)
   공간 정규화된 이미지를 회색질 (gray matter, GM), 백질 (white matter, WM), 뇌척수액 (cerebrospinal fluid, CSF) 등의 조직으로 분류합니다.
   (아래는 회색질과 백질, 뇌척수액)

3. 회색질 농도 분석 (Gray Matter Concentration Analysis)
   회색질 이미지를 평활화(smoothing) 처리하여 특정 영역의 회색질 농도를 추정합니다. 평활화는 주변 영역의 정보를 포함하여 국소적인 차이를 더 정확하게 파악하는 데 도움이 됩니다.

4. 통계 분석 (Statistical Analysis)
   각 그룹 간의 회색질 농도 차이를 통계적으로 분석합니다. 이를 통해 어떤 영역에서 유의미한 차이가 나타나는지 파악할 수 있습니다.

이와 같은 단계를 거치며, VBM은 뇌 질환 연구 및 정상 노화와의 비교 연구 등에 활용됩니다.

Limitations of traditional methods

그렇다면 VBM이 나오기 전 기존 방법론들의 한계점을 살펴보겠습니다.

DBM & TBM

• DBM : Deformation-Based Morphometry
  뇌 전체 형태를 비교하는 방법으로, 변형 필드 자체를 분석하거나 변형 필드를 이용하여 뇌 전체 변형 정도를 파악합니다. 변형 필드의 통계적 파라메트릭 맵(statistical parametric map)을 생성하여 집단 간 유의미한 위치 차이가 있는 영역을 파악할 수 있습니다.

• TBM : Tensor-Based Morphometry
  뇌 영역별 국소적인 형태 차이를 비교하는 방법으로, 변형 필드의 기울기(gradient)를 통해 변형 정도를 나타내는 텐서 필드(tensor field)를 생성합니다. 이 텐서 필드를 이용하여 집단 간 뇌 부피 변화나 형태 차이가 있는 영역을 파악할 수 있습니다.

DBM과 TBM의 한계점

1) 데이터 해석의 복잡성
DBM이나 TBM의 경우 해석이 복잡하며 전문적인 지식이 필요합니다.

2) 전체적인 부분
이 두 방법은 뇌의 전체적인 형태의 변화만 분석합니다. 즉, 미세한 영역 및 조직은 판단하기 어렵다는 단점이 있습니다.

하지만 뇌 연구에서는 뇌 전체적인 형태 변화뿐만 아니라 미세한 국소 영역의 조직 변화를 파악하는 것도 중요합니다. 이러한 목적으로 사용되는 방법이 바로 본 논문의 VBM : Voxel-Based Morphometry 입니다.

Data Preprocessing

VBM 분석에서 얻어진 회색질 이미지는 다음과 같은 전처리 과정을 거칩니다.

1) 가우시안 필터링 (Smoothing):

회색물질 이미지는 가우시안 필터 (Gaussian kernel)를 이용하여 평활화 처리를 합니다. 이 과정을 통해 각 복셀은 주변 영역의 회색물질 농도 평균값을 포함하게 되어 이후 수행하는 복셀 단위 분석을 관심영역 (ROI, Region of Interest) 분석과 유사하게 만들 수 있습니다.
평활화된 이미지에서 각 복셀의 값을 "회색질 농도"라고 부르지만, 이는 세포 밀집도 (cell packing density)와 혼동되어서는 안됩니다. (즉, 농도만 나타낼 뿐 세포가 많다는 것은 아닙니다!)

=> 가우시안 필터링의 효과:

주변 영역의 정보를 반영하여 복셀 단위 분석의 민감도를 높입니다.
중심극한 정리 (central limit theorem)에 따라 데이터의 정규 분포 형태를 개선하여 파라메트릭 통계 검정의 유효성을 높입니다.
평활화 필터의 크기는 집단 간 예상되는 뇌 영역 차이 크기에 비례하여 선택하는 것이 좋습니다.
또한 공간 정규화 과정의 미세한 오차를 보정하는 역할도 합니다.

2) 로짓 변환 (Logit Transform):

평활화된 이미지에서 각 복셀은 해당 위치의 국소적인 회색물질 농도 (0과 1 사이의 값)를 나타냅니다.

보통 통계 분석을 수행하기 전에 데이터의 정규 분포 형태를 개선하기 위해 로짓 변환을 적용하는 경우가 많습니다.

로짓 변환은 다음과 같은 식을 이용하여 수행됩니다.
: logit(p) = ln(p / (1 - p))
(p는 회색질 농도 값을 의미합니다.)

로짓 변환은 농도 값이 1 또는 0에 매우 가까울 경우 무한대 값에 급격히 접근합니다.
이러한 불안정성 때문에 분석에서 제외해야 할 너무 극단적인 값 (1 또는 0에 너무 가까운 값)을 미리 걸러내는 것이 좋습니다.

3) 로지스틱 회귀 분석 (Logistic Regression Analysis):

로짓 변환은 복셀 기반 형태 계량 분석에 반드시 필요한 전처리 과정은 아니며, 이 논문에서는 다루지 않지만 로지스틱 회귀 분석을 통해 데이터에 대한 더욱 개선된 모델을 생성할 수 있습니다. 로지스틱 회귀 분석은 반복 가중 최소 제곱법 (iterative reweighted least-squares methods)을 필요로 하기 때문에 상대적으로 복잡한 과정입니다.

결론적으로 이와 같은 회색질 이미지의 전처리 과정은 VBM 분석의 정확성을 높이는 중요한 단계입니다. 가우시안 필터링과 로짓 변환을 통해 데이터의 정규 분포 형태를 개선하고 분석의 민감도를 높이며 통계 검정의 유효성을 확보합니다.

How to separate cerebrospinal fluid, gray matter, and white matter

결국에는 뇌를 회색질, 백질, 뇌척수액을 분리해야 합니다. 이는 어떻게 분리할 수 있을까요?

우선 현재로써는 노이즈가 너무 많기에 이것들을 없애주어야 합니다.

노이즈를 없애기 위해 위에서 다룬 가우시안 평활화를 통해 복셀의 주변부 값들을 평균내며, 훨씬 부드럽게 만들어 노이즈를 없애 줍니다.

위의 예시 사진과 같이 스무딩 작업을 거친 후 통계적 검정을 위한 로짓 변환을 진행해 줍니다. 이는 검정을 위한 정규분포를 만드는 목적입니다.

이후 Mixture model cluster analysis technique을 통해 회색질, 백질, 뇌척수액을 분리합니다. 이 방법은 데이터 분포가 여러 개의 정규 분포의 합으로 구성된다는 가정을 기반으로 하며, 최종적으로 각 복셀이 어느 조직 유형에 속할 가능성이 가장 높은지를 계산합니다!

VBM Statistical Analysis

VBM 분석에서 얻어진 회색질 이미지 데이터를 이용하여 통계 분석을 수행합니다.

1) 일반 선형 모델 (GLM)

VBM 분석에서 주로 사용되는 통계 분석 방법은 일반 선형 모델 (GLM)입니다.

GLM은 유연한 분석 틀을 제공하며, 집단 비교, 질병 심각도 또는 연령과 같은 특정 공변수와 관련된 회색질 농도 영역 파악, 관심 효과 간의 복합적인 상호 작용 분석 등 다양한 검정을 수행할 수 있습니다.

가설 검정을 위해 Standard parametric statistical procedures(t 검정 및 F 검정)를 사용합니다. 이 검정은 모델을 적합한 후 남은 오차 (residuals)가 독립적이고 정규 분포를 이루는 경우 유효합니다.

통계 모델이 적절하게 설정되었다면 오차의 독립성에는 문제가 없지만, 정규 분포 형태를 만족하지 않을 수도 있습니다. 원래 세분화된 이미지는 0과 1 사이의 값을 가지며, 대부분의 값은 이 극단 값 중 하나에 매우 가까운 특징을 보입니다. 이러한 데이터의 정규 분포 형태 개선을 위해 평활화 과정이 필요합니다.

2) Gaussian Random Fields Theory

GLM 적용 후 유의미한 차이를 확인하는 과정에는 가우시안 랜덤 필드 이론을 사용합니다.
복셀 단위 통계 파라메트릭 지도 (SPM, Statistical Parametric Map)는 많은 통계 검정 결과를 포함하며, 이러한 다중 비교에 대한 보정이 필요합니다.

3) VBM 분석의 유효성 평가

VBM 분석의 유효성을 위해서는 몇 가지 전제 조건을 충족해야 합니다.

• 정확한 측정: 첫째, 분석 대상이 올바른지 확인해야 합니다. 즉, 세분화 과정을 통해 회색물질과 백색물질을 정확하게 구분해야 합니다. 따라서 이 논문에서는 세분화 방법에 대한 평가를 포함하고 있습니다.

• 통계 검정 가정 조건: 유의성 검정의 가정 조건을 충족해야 합니다. 파라메트릭 검정의 경우 데이터가 정규 분포를 이루는 것이 중요합니다. 데이터 분포가 이상적인 경우가 아니면 통계 검정 결과에 미치는 영향을 파악하는 것이 중요합니다. 가정 조건의 유효성에 의심이 있는 경우 비모수 통계 분석을 사용하는 것이 좋습니다.

결론적으로 VBM 분석은 통계 분석을 통해 특정 연구 질문과 관련된 뇌 영역의 회색물질 농도 변화를 파악하는 강력한 도구입니다. 하지만 유효한 결과를 얻기 위해서는 적절한 통계 모델 선택, 가정 조건 충족 여부 검증, 교란 변수 통제 등 몇 가지 중요한 사항을 고려해야 합니다.

결론적으로, 본 논문은 가우시안 평활화와 강도 비균일성 보정을 통해 이미지를 전처리하고, 개선된 혼합 모델 클러스터링을 사용하여 회색질, 백질, 뇌척수액을 정확하게 분리하는 방법을 제안합니다. 이를 통해 기존 방법에 비해 더욱 정확하고 세분화된 분석을 진행할 수 있으며, 신뢰할 수 있는 조직들의 분리가 가능합니다.