[LAIDD] 의약화학 기초: 약물과 타겟의 특징

laidd 제공 가톨릭관동대학 의과대학 이석준 교수님읭 의약화학 기초 강의를 기반으로 작성된 포스트입니다.

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약이란 무엇일까

1-1 약의 정의

• 생체 내에 들어가 생물학적 효과를 내는 물질
  • ex) 카페인, 니코틴, 알콜도 약이 될 수 있음
  • 물질 마다 개인별로 효과 차이가 존재한다는 사실을 염두 해야한다.
  • 고용량 장기간 사용 시 독이 될 수 있다.

1-2 좋은 약

• 목적하는 활성을 나타내고, 독성과 부작용이 없는 약물
• 약은 잠대적인 독성을 가지고 있기에, 용량과 기간을 사람에 따라 주의깊게 정해야한다.
• 활성을 목표로 하기 보다는, 독성이 없는, 선택적 독성(selective toxicity)에 집중하여 약물을 개발해야한다.
• 개발해야 할 약: medical need vs economic factor

1-3 약물과 생체의 관계

• Drug - Systemic Circulation - Cell or Target - Functional Change
• 현대에 들어서는 Target을 기준으로 약물을 개발하게 된다.
  • 전통적으로는 특정 cell을 목표로 했다.
• Drug to Cell Pathway(DCP), Drug to Target Pathway(DTP)
  • 세포 활성과 인체 활성의 불일치가 있기 때문에 Target base 중심으로 변화
  • target selectivity가 중요하지만, target identification이 어려움
  • signal pathway의 diversity를 모두 고려할 수 없음
• 약력학(Pharmacodynamics)
  • 약물이 표적의 결합위치에 어떻게 결합하여 약리학적 효과를 내는지를 연구
• 약동학(Pharmacokinetics; PK)
  • 약이 어떻게 흡수되고 분배되고 대사되고 배설되는지 (ADME)를 연구

1-4 약의 분류

• 화학 구조에 따른 분류: 공통된 골격을 가지는 경우
  • 비슷한 구조를 가진 화합물은 생물활성이나 작용경로가 비슷할 가능성이 높음
  • ex) 페니실린, 아편제
• 약리 효과에 따른 분류: 약효 또는 생리활성에 따른 분류
  • 어떤 종류의 약이 어떤 질환에 효과가 있는지를 알기에 유용
  • 하지만, 분류에 포함되는 약이 너무 다양하고, 서로 다른 표적을 대상으로 함
  • ex) 진통제, 항정신성, 항고혈압
• 표적 시스템에 따른 분류: 약이 인체 내 어떤 표적에 영향을 미치는지에 따른 분류
• 표적 분자에 따른 분류: 약물이 결합하는 분자 표적에 따른 분류
  • 표적의 이름만으로 정확한 용도를 알 수 없음
  • ex) Anticolinestrase

1-5 약물의 이름

• 성분명, 코드, 상표명
• 독점명: 조성을 달리하여 각 제조사에서 사용하는 명칭
  • 제네릭에서 사용됨

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약물의 성질

2-1 물질의 화학적 성질

• 이온
  • 전하를 띄고 수용성
  • 농도를 통해 생체를 조절
  • 인체 항상성에 관여
• 분자
  • 전기적으로 중성(공유결합)이고 지용성
  • 결합 또는 신호를 유발하여 조절
  • 인체 기능 유지에 관여(신경전달물질, 호르몬)
  • 3차원 구조와 conformer를 가진다는 것이 중요한 특징 - CADD에서 중요한 특징
  • 산화환원 반응(Phase 1 metabolism in PK)
  • 치환 반응(Phase 2 metabolism in PK)
    • Prodrug: 약효가 없는 물질이 체내에서 대사 이후 약효를 가지게 되는 것
• 전해질: 자체는 전기를 안띄지만, 물에 녹아 전기를 띰
  • 강전해질: 이온화합물, 강산
  • 약전해질: 약산

2-2 물질의 물리적 성질: 분자간 결합, 용해도

• 분자의 극성도
  • 포함된 원자의 전기음성도의 차이로 인해 쌍극자 모먼트
  • 물에 대한 용해도 차이가 생기고 대사 반응에 영향을 미침 → RDA(Recommended Dietary Allowances)
  • 물에 대한 용해도 낮으면 체내 축적이 가능하여 RDA가 낮음
• 분자간 상호작용: 약물과 표적의 결합력
  • 어떤 weak force를 이용하는지
  • 인력의 수와 종류는 존재하는 작용기와 약의 구조에 의존한다.
  • 정전기적 결합: 분자 간 결합 중 가장 강한 결합
    • Coulomb’s force: 거리에 반비례 + 전하 값에 비례

2-3 산과 염기: pKa

• pH = - log[H+]

• pKa = -log Ka

  • Ka = [H+][B-] / [HB]
  • Henderson-Hasselbalch 식
  • 
  • 약물의 생체 내 분자 또는 이온으로 존재하는 비율을 알 수 있음
  • 확산을 통한 약물의 흡수에 영향을 미침
  • 약물이 어디에서 혈액으로 흡수될 것인지 예측 가능
  • 이온화 되어있는 약물은 혈액으로 흡수되지 않음

• Buffer solution

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약물의 Target

3-1 단백질: 효소, 수용체, transporter, 구조단백질

• 단백질은 3차원 구조, Conformer, Energy minimization의 특징이 있다.
  • 단백질의 구조는 아미노산 서열에서 기원한다.
  • 아미노산 잔기들의 weak force
    • 시스테인 간의 이황화결합, 혹은 정전기적 결합, 수소결합, 반데르발스, 소수성상호작용
• 3차원 구조 내 영역별로 hydrophilic, hydrophobic 특성이 다르다.
  • 외부 = hydrophilic, 내부 = hydrophobic
  • 약물은 단백질의 pocket에 결합해야하기 때문에 hydrophobic 해야한다.
• 수소결합이나 반데르발스 인력, 소수성 상호작용에 참여하는 아미노산의 수가 많다.

표적이 되는 단백질들

• 효소

  • 생체 내 촉매로써, 반응의 활성화 에너지(activation energy)를 낮춰준다.
  • 소모되거나 변화하는 일 없이 지속적인 화학작용 촉진
  • 효소의 활성부위는 소수성을 띤다.
    • 결합작용, 촉매작용을 수행
    • 돌연변이로 인해 변할 수 있음
  • 효소는 이름을 통해 그 기능을 유추할 수 있음
  • 유전자 내 polymorphism으로 인해, 효소의 대사 능력에 개인차가 있을 수 있음
  • 효소의 제어
    • 가역 억제제 or 비가역 억제제(약물이 활성부위에 공유결합)
    • 경쟁 억제제(기질 대신 효소에 결합) vs 비경쟁 억제제(활성부위의 구조를 변화시킴)

• Transpoter

  • 세포막에서 신경전달물질과 같은 세포 외부 물질의 이동통로
  • 항정신성 약물들의 타겟으로 흔히 사용됨

• 구조 단백질: tubulin

  • 튜불린 중합 억제제(vincristine, vinblastin)
  • 튜불린 탈중합 억제제(paciltaxel)

3-2 핵산

• DNA를 표적하는 약물을 통해 전사, 복제 과정에 관여
  • 삽입 약물 vs 비삽입약물
  • 항암제가 주로 DNA를 표적으로 함
  • Chain terminator: DNA 신장을 억제
• RNA를 표적하는 약물을 통해 번역이나 신호전달 과정에 관여
  • ex) puromycin: 번역 방해

3-3 세포막

• ex) amphotericin, gramidicin A: 세포막 내에 터널을 만들 수 있음
• 세포막에서 ion transpoter로 작용 가능

3-4-1 수용체(receptor)

• 세포 사이의 통신수단
• 신경전달물질(neurotransmitter)이 수용체와 결합하여 반응을 촉진하는 화학적 메신저
• 신경전달물질과 호르몬
  • 신경전달물질 = 신경을 통해
  • 호르몬 = 혈액을 통해
  • 경로는 다르지만 같은 기능을 수행
• 수용체는 다양한 형태와 subtype을 가지고 있음
  • 도파민성, 콜린성, 아드레날린성 수용체들 안에도 다양한 receptor가 존재
• 수용체의 체내 분포는 다르고, 위치에 따라 그 서열과 기능도 다양함
• 수용체 또한 효소처럼, 신경전달물질의 결합 부위가 존재
  • 차이점: 효소는 기질 반응을 유도, 수용체는 결합 후 신호만 전달
• 신호전달 메커니즘
  • 신경전달물질과 수용체 결합 → 유도맞춤 → 단백질의 구조변화 → 수용체 활성화 → 세포 내 화학적 변화 → 다양한 효과

3-4-2 수용체의 분류

세포막 결합 수용체

• 이온통로 수용체
  • 특정 이온만을 세포막 통과시킴(양이온 or 음이온)
  • 여러 개 단백질의 조합
  • 휴지기 상태에는 터널이 닫혀있다가, 메신저 결합 시 터널 개방
  • 이온의 이동이 대량이고 빠르기 때문에 반응속도가 빠름
• G-protein 공역수용체
  • G-protein을 활성화 시키는 막결합 단백질
  • 가장 중요한 약물 표적으로, 모든 약물의 30%가 해당 수용체에 결합
  • 신호전달 cascade의 시작점이 되는 경우가 많음
• 키나아제(kinase) 수용체
  • 수용체이지만 메신저 결합으로 활성화 되면 효소의 기능을 수행
    • 활성화 시, 세포 내부 활성부위에서 인산화 작용
  • 예시) tyrosine kinase receptor
  • kinase로 인해 인산화된 물질은 체내 신호전달 pathway에 관여

세포 내 수용체

• 핵 호르몬 수용체
  • 세포 내 존재하는 수용체
  • 유전자 전사를 조절하는 중요한 역할을 수행함
  • 화학적 메신저로 성호르몬, 스테로이드 호르몬, 갑상선 호르몬, 레티노이드등을 사용
  • 반응 시간이 몇 시간에서 며칠까지 매우 느림

3-4-3 수용체의 조절

• 작용제(agonist)
  • 천연신경전달물질의 구조를 모방하여 설계
  • 천연신경전달물질의 작용기, 수용체의 결합부위에 대한 지식이 중요
  • 거울상이성질체, 결합기 수, 위치, 크기 등을 조절하여 원하는 수용체의 기능을 자극
  • 천연 메신저를 모방하지 않더라도, 수용체의 결합부위에 맞는 물질 설계도 가능하다
    • ex) GABA 수용체의 활성화를 위해 benzodiazepine 사용
• 길항제(antagonist)
  • 수용체 결합위치에 결합하지만 수용체를 활성화 하지 않는 약
  • 정상적 메신저를 통한 활성화를 차단하는 것이 목표
  • 천연 메신저 보다 강한 결합력을 가지도록 디자인하여 차단할 수 있음
  • 직접 결합위치를 노리지 않고 주변 결합위치에 결합하여 우산효과를 노리기도 함