[LAIDD] 의약화학 기초: 약동학(Pharmacokinetics)

laidd 제공 가톨릭관동대학 의과대학 이석준 교수님읭 의약화학 기초 강의를 기반으로 작성된 포스트입니다.

약동학(pharmacokinetics) - ADME

• 약동학: 생체 내 약물의 변화
• 체내 흡수된 약물은 free drug만 혈액 내 활동이 가능하다.
  • 타겟과 다른 지방세포, 단백질에 결합하면 약효를 보일 수 없다.
• 약물의 약효나 독성(pharmacodynamics)에 대한 관심 뿐 아니라 ADME와 관련된 약동학에도 관심을 가져야한다.

흡수(absorption)

• 약물은 확산, transporter, pump 등을 통해 세포막을 통과한다.
• Multie Drug Resistance(MDR): 한 약물의 내성으로 약물 배출 pump를 가지게 되면 다른 약물들에 대해서도 내성을 가지게 되는 것.
• 확산은 ploarity, ionized form, tissue pH, 약물의 pKa에 영향을 받는다.
• 약물 투여 방법
  • 소화관 투여(enteral): 경구(oral), 설하(sublingual), 직장 내(rectal)
  • 소화관 외 투여: 주사(injection), 흡입(inhalation), 국소 적용(topical)
• 흡수 속도에 영향을 미치는 요소
  • 흡수 부위에서의 약물 농도: 약물의 농도와 투여량이 높을 수록
  • 약물의 분자량: MW>20000 = 림프관 흡수, MW < 200 = 세포막 pore로 빠르게 흡수
  • 약물 용해도, pKa: 약물은 solution으로 흡수, pKa에 따라 이온화 정도가 달라짐
  • 투여 부위의 혈관 분포도: 혈관 분포가 풍부하고 표면적이 넓을 수록(폐포, 소장, 복막)
  • pH: pKa와 함께 이완화 정도 결정, 약물의 변형 가능성 고려

분배(distribution)

• 약물은 혈액 → 뇌 및 내장 장기 → 근육 → 지방 순으로 도달한다.
  • 조직 내 혈관 분포에 따른 순서
• 약물 분포에 영향을 미치는 요소
  • 물리 화학적 성상: 세포막 통과 하는 정도
  • 체내 성분과의 결합 양상: 혈장 단백과 결합 시 통과 불가, 지방 친화성 확산 평형 안됨
  • 혈류량: 혈류량이 많은 장기에는 빠른 분배가 이루어짐
• 약물 저장 부위
  • 체내 성분과 결합하여 어떤 조직에 축적, 저장부위(drug reservoir)로 역할
  • 저장된 약물은 서서히 lease되며 혈액 내 소량씩 배출, 긴 약리작용이 나타남
  • 저장 부위: 혈장 단백, 세포 내 저장, 지방조직
• 혈장 단백질이 약물로 포화될 경우, 소량 투여로도 약물 농도가 높아져 부작용이나 중독 가능
• 지방조직: 지방 친화성이 높은 약물은 지방 세포에 저장
  • Thiopental: 전신 마취제로 약 70%가 지방조직에 축적된다.
• 세포 외액(ECF)과 내액(ICF)의 약물 분포는 pH가 중요
  • ECF(pH 7.4) vs ICF(pH 7.0)
• 혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier): 뇌에 들어가기 위해서는 내피세포와 주변막(신경교세포)를 통과해야함
  • 다른 capillary에 비해 tight한 혈관 세포 구조를 가지고 있음

대사(metabolism)

• 약물을 체내에서 배출하기 적합한 형태로 바꾸는 과정
  • mother compound → metabolism → metabolite(inactive, active, toxic)
• 대사는 주로 간에서 일어남(major site)
  • secondary site: 신장, 폐, 소장
• 약물은 대부분의 경우 대사를 거치기 때문에, 대사 이후 약물의 약효가 좋아지거나 독성이 생기지 않도록 디자인 하는 과정이 필요하다.
• Phase 1 Metabolism
  • 특징: Degradation, Non-synthetic reaction, Microsome Dependent
  • Oxidation-Reduction: 산화를 통해 hydrophilic한 특성을 얻게 되어 배출 용이해짐
    • enzyme: cytochrome P450(CYP) family
  • Hydrolysis
• Phase 2 Metabolism
  • 특징: Conjugaiton, Synthetic reaction, Microsome Independent(glucuronidation 제외)
  • Glucuronidation, Sulfation, Glutathione conjugation, Acetylation, Methylation
  • phase 2 대사 이후에는 거의 약효가 소실되고, 체외 배출이 유도됨
• 대사에 영향을 미치는 인자
  • 종 및 성별
  • 외인성 약물에 의한 대사효소의 억제 or 촉진(Drug-Drug interaction; DDI)
  • 유전자 다형성
  • 신생아 혹은 노인

배설(excretion)

• Renal Excretion
  • 사구체 여과를 통해 약물이 배출됨
  • 사구체 여과율은 약물-혈장 단백질 결합 정도에 따라 달라짐
  • Renal Excretion에 영향을 미치는 인자
    • Physicohemical properties of drug(MW)
    • Urine pH
    • Blood flow to the kidney
    • Biological factor
    • Drug interaction
    • Disease state
• Non Renal Excretion
  • Biliary
  • Gastrointestine
  • Pulmonary
  • Salivary
  • Mammary
  • Skin