Synthetic lethality

Synthetic lethality (합성 치사)에 대한 기본적인 개념을 설명합니다.

Synthetic lethality

Synthetic lethality (합성 치사)는 최근 새로운 항암제나 치료법을 목표로 활발히 연구가 진행되고 있습니다.

Synthetic lethality는 하나의 돌연변이만을 가졌을 때는 영향이 없으나, 서로 다른 돌연변이를 동시에 가졌을 경우 세포 사멸을 유발하는 특성입니다.

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예를 들어, 유전자 A와 B 중 어느 하나만 돌연변이가 있을 경우 세포 생명에 영향이 없으나,

유전자 A와 B 모두에 loss-of-function 돌연변이가 생겼을 경우, 세포가 사멸하는 것입니다.

Synthetic lethality 자체는 새로운 개념이 아닙니다.

최초로 발견된 것은 1922년에 진행된 초파리 연구였으며,

“Synthetic lethality”라는 이름이 붙여진 것 또한 1946년이었습니다.

그럼에도 불구하고 최근 주목을 받고 있는 이유는,

종양세포 특이적인 타겟팅이 가능한 그 특성 덕분입니다.

전통적인 화학 치료법은 암세포의 돌연변이와 상관없이 세포 사멸을 유발시키며, 그 주변 정상세포에까지 영향을 주는 부작용을 가지고 있었습니다.

이후 NGS와 같은 유전학적 기술이 발달하며,

암세포 특이적인 돌연변이를 인식하여 타겟팅하는 표적치료제가 개발되었습니다.

하지만 표적치료제 또한 암세포에 druggable oncogene target이 없을 경우 이를 활용할 수 없다는 한계점이 있었습니다.

이를 극복하는 것이 Synthetic lethality의 장점입니다.

Synthetic lethality 치료법은 종양세포의 druggable oncogene mutation과 상관없이 종양세포가 생명 활동을 위해 필요로 하는 non-oncogenic 유전자의 단백질 product를 타겟팅 합니다.

정상 세포에는 영향을 주지 않지만, 종양세포의 세포사멸만을 유발하는 target을 발견하게 된다면, 종양 특이적 공격이 가능한 더 general한 전략이 될 수 있습니다.

여기서 Synthetic lethality의 challenge가 있다면, 그런 타겟을 발견하는 것이 쉽지 않다는 것입니다.

종양세포의 돌연변이로 인한 recovery와 cellular condition에 따른 변화로 인해 임상적으로 효과적인 Synthetic lethality target을 찾기란 쉬운 일이 아닙니다.

하지만 최근 RNAi와 CRISPR 유전자 편집 기술의 발달로 large-scale의 synthetic lethality screening이 가능해지면서 연구 속도가 가속되고 있습니다.

PARP inhibitor

Poly ADP-ribose polymerase (PARP) inhibitor는 최초로 승인된 Synthetic lethality 치료제입니다.

2014년 BRCA1/2 돌연변이를 가진 난소암 치료제 Olaparib (Lynparza)가 승인되었습니다.

PARP inhibitor의 작용 메커니즘은,

BRCA1/2 defective tumor cell은 DNA repair에 있어서 PARP의 의존도가 높아지는데,

이 PARP를 억제함으로써 DNA single strand break를 증가시키고, replication 과정에서 이것이 double strand break를 유발하며 세포 사멸이 유도되는 원리입니다.

PARP 이외에도 ATR, DNA-PK, WEE1 등 다양한 pathway를 이용하는 synthetic lethality drug이 임상 진행 중이고, 이는 항암 치료 연구에 있어 긍정적인 영향을 가져올 것이 확실하다고 할 수 있습니다.