질병과 단백질
단백질이란
생물체 내에서 몸의 구성 성분, 세포 내 생화학 반응의 촉매, 각종 신호 전달 센서 등의 역할을 한다.
질병의 원인
1) 체내 단백질의 이상
단백질에 이상이 생기는 경우는 단백질이 기능을 수행하지 못하는 경우나, 과하게 기능 활동할 경우를 가리킨다.
⇒ 해당 단백질의 기능을 정상으로 되돌리는 약을 개발함으로써 치료
2) 외부의 미생물 침입
⇒ 미생물의 필수 단백질의 기능을 막는 약을 개발함으로써 치료
결국 질병을 치료하는 약은 특정한 단백질을 타겟으로 하고 있다.
❗ 따라서 질병을 치료하기 위해서는 질병과 연관이 있는 단백질을 찾아야 하며, 그 단백질에 꼭 맞는 물질을 찾는것이 질병 치료의 시작이다.
General strategy of drug discovery
단백질은 생물학적 기능을 수행하기 위해 접힘(folding)을 통하여 고유한 3차원 구조를 가져야 한다. 단백질의 3차원 구조가 결정이 되면, 이를 통해 대상 단백질의 활성 사이트나 다른 단백질 또는 분자들과의 상호작용에 대한 예측이 가능해진다.
*Computer Aided Drug Discovery (CADD)는 크게 Structure based-와 Ligand Based-로 나뉜다.
1. Target Identification (표적 확인)
표적 단백질 확인 : 개발하려 하는 약물의 표적이 되는 생체 구조가 무엇인가를 확인하여 표적 단백질을 설정함
2. Target Validation (표적 검증)
확인된 표적의 병태생리학적 특성을 확인하여 표적의 제어와 목표하는 질환 치료와의 상관, 인과관계를 검증함으로써 약물 개발을 위한 충분한 지식과 과학적 근거를 마련
3. Hit Discovery (초기 활성 물질 발굴 및 확인)
표적에 대한 선택적 In-vitro 활성을 보이는 물질(Hit)을 발굴하며, 해당 물질에 대한 구조적, 기능적 분석을 통해 그 특성을 확인함
4. Hit Expansion to Lead Identification (초기 활성 물질 전개를 통한 선도물질 확인)
발굴된 Hit 물질 중 가장 적절한 물질을 선택하여 추가 분석을 수행하고, 동물 실험 등에서 과도한 독성 없이 뚜렷한 효능을 보이는 선도물질(Lead)을 선택한다.
선도물질이란, 수많은 후보물질 중에 가장 선도에 있는, 즉 가장 효과가 좋은 물질을 가리킨다.
회사 자체적으로 가지고 있는 library나 외부의 DB에 저장되어있는 수많은 후보물질들에 대한 정보를 기반으로 하여, 내가 원하는 효과를 나타내는 물질을 찾아내는 것이 Lead identification이다.
4. Biological Assay (결정학적 분석)
5. Lead Optimization (선도 물질 최적화)
선도 물질이 약으로 개발되기 위해 체내에서 어떻게 바뀌어가는지 확인하는 단계
ADMET에 대한 profile을 밝혀낸다.
* ADMET은 약동학의 기본적인 요소다.
Absortion(흡수), Distribution(분포), Metabolism(대사), Excretion(배설), Toxicity(독성)
In vitro-cell based 또는 in vivo-animal study로 wet-lab 실험을 통해 ADMET data를 획득한다.
컴퓨터를 통해 ADMET data를 획득 하는 것을 in silico ADMET profiling 이라고 한다.
위 실험을 통해 도출한 후보 물질이 "약이 될 수 있는지 (Drug-like properties)"를 검증한다.
⚠ Wet-lab : 생체나 생체로부터 얻은 시료나 장비를 이용해 실험하는 공간이다.
↔ Dry-lab: 새로 수집하거나, 기존에 생성된 자료를 분석하며 새로운 과학적 지식을 창출하는 페이퍼 중심의 연구공간6. Chemical Synthesis (유기합성)
7. Biological Assay (생물학적 효능 테스트)
After ~> Pre-Clinical Evaluation, Clinical Trial, Drug Manufacturing
