신약 개발 과정

신약 개발 과정 및 당면 과제

신약 개발 pipeline

• Drug discovery → Preclinical → Clinical Trial → FDA review → LG-Scale MFG Drug discovery에서 발견한 5000개~10000개의 화합물 후보들 중 최종적으로 1개의 화합물에 대한 FDA 승인을 받는다.
  

Drug Discovery 세부 단계

1. Target Identification ⇒ Drugable target : it can potentially interact with and be affected by a drug molecule
   1. Strategies
      1. Omics : transcriptomics, proteomics, etc.
      2. Phenotype analysis : 질병과 관련된 phenotype을 가지고 있는 사람들의 전형적인 특징들을 통해 Target의 mutation을 식별하는 방법
      3. Functional screening : 질병과 관련된 phenotype을 보일 때 까지 특정한 지인들을 knockdown 한다..?
      4. genetic association
      5. Literature : 문헌 조사 (textmining 등으로 부터 target 발굴)
      6. Prediction ← Cheminformatics & AI

2. Target validation ⇒ 타겟을 테스트하고 확인함 (Link directly to the probability of clinical efficacy)
   1. Genetic knockdown, knockout, in vitro cell based mechanist studies
   2. animal models : Translation of in vivo validation into humans is not risk-free

3. Target to hit : Target을 binding하는 hit compound 찾기
   1. High throughput screening (HTS)
      1. Time consuming, expensive
   2. Adesign
      1. Ligand-based : 타겟에 binding 한다고 알려져 있는 active ligand들이 알려져있을 때 새로운 ligand를 찾는것
         • QSAR
      2. Target-based : active ligand에 대해 알려져있지 않고, target sequence or structure만 알려져 있을 때
         • Docking

4. Hit to lead (Lead generation)

   1. HTS로부터 발견된 small molecule hit를 limited optimization과 평가를 수행하여 promising한 lead compound를 확인한다. (한 10개 정도의 promising한 compound를 식별한 상태)

   2. 선도물질 (Lead compound) : Molecule that may act on their target to alter the disease course

      Target에 직접적으로 bounding해서 질병을 고칠 수 있는 compound

      1. Approaches

         1. Nature (천연물) : 한약재, 인삼 등과 같은 것에서 찾는 것
         2. De novo design (신약설계) : 처음부터 신약을 설계 (타겟이 알려져있고, 구조까지 알려져있는 경우로, 타겟에 대한 정보를 바탕으로 신약을 디자인)
         3. High-throughput screening : 여러 compound library를 갖추고, 약효능을 보이는 물질을 screening

      2. Early safety tests

         1. perform initial test on promising compouds
         2. Absorption(혈액에 흡수가 되는지), Distribution(몸에서 작용해야 할 적절한 위치까지 약물이 가는지), Metabolism(해당 위치에서 물질이 분해가 효율적이고 효과적으로 되는지?), Excretion(약물을 배출하는지) and Toxicological(독성이 없는지) (ADME/Tox) properties
         3. ADMS/Tox studies are performed in cell or animal, recently in the computer..

5. Lead optimization

   1. Alter the structure of lead candidates to improe properties
   2. 특정(specificity)는 올리고, side effects는 줄이는 것과 같은 더 desirable한 기능?(property)를 가진 화합물을 구조를 변경하면서 찾음
   3. Need to consider formulation, delivery mechanism and large-scale manufacturing

6. Preclinical Testing

   1. 1개~5개 정도의 candidate drugs (신약 후보물질)을 식별하여 clinical trials를 진행한다.
   2. Investigational New Drug(IND) Application and safety
      1. File IND with the FDA before clinical trial

• Moore's Law : 18개월마다 반도체 수의 직접도가 올라감
• Eroom's Law : 시간이 갈 수록 신약 물질 발굴 수가 줄어들고 비용이 증가함

• Primary causes
  • The 'better than the Beadtles' problem
  • The 'cautious regulator' problem
  • The 'throw money at it' tendency
  • The 'basic research-brute force' bias

• Secondary causes
  • The narrow clinical search problem
  • The clinical trial problem
  • The long cycle time problem

출처 : LAIDD 강의