📖논문 리딩 "Dissecting transcriptome signals of anti‑PD‑1 response in lung adenocarcinoma"

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키워드: Lung adenocarcinoma(폐선암), Immunotherapy, Machine learning, Transcriptomics(전사체학)

ICB(Immune checkpoint blockade)는 다양한 암 유형에서 활용되고 있음. 하지만 20~30%의 환자에서 반응을 일으키는데 이 반응을 예측할 수 있는 분자 마커가 부족.

본 연구에서는 항PD1 치료를 받은 85명의 폐선암(LUAD) 환자의 TMB(Tumor Mutation Burden) 및 transcriptome 시퀀싱 데이터를 기반으로 항 PD1 반응을 예측하기 위한 복합 모델을 제시함.

TMB는 PD-L1 음성 환자에 대한 우수한 예측 변수 임을 확인함(AUC=0.81)
PD-L1 양성 환자의 경우, 유전자 발현, 유전자 세트 활성 및 세포 유형 구성을 입력 특징으로 한 100개의 XGBoost 학습 기계의 앙상블 모델을 구축함.(85명의 환자 수가 부족하기에, 단일 XGB 머신의 불안정성 완화와 예측 정확도 높이기 위해 100개로 설정/80%의 훈련세트, 20%의 테스트 세트)
Transcriptome 기반 모델은 우수한 정확도(AUC>0.9)를 보였으며 T 세포 활성의 기여도를 강조함.
높은 예측 점수를 가진 비반응 환자는 높은 CTLA4 발현을 보임 -> 이러한 환자에게 CTLA4 선행 항암 치료 병용 요법이 효과적일 수 있음을 시사함.

비소세포폐암(NSCLC)에서는 PD-1과 주요 리간드인 PD-L1을 표적으로 하는 여러 ICB가 PD-L1 양성 전이성 환자를 위한 1차 치료체로 FDA 승인을 받음. 그러나 반응률은 PD-L1 양성 종양에서 50% 미만, PD-L1 음성 환자에서는 10% 이상임. TMB는 ICB 반응을 예측하는 독립적인 마커로 역할을 하고있지만 예측 정확도는 임상 적용 기준을 충족하기에는 너무 낮음.

Transcriptome signature는 ICB 반응의 대리 변수로 사용될 수 있는 '면역 활성'을 추론할 수 있는 유용한 정보임. 하지만 이러한 것들은 폐선암 환자의 anti PD-1 반응을 사전 예측하는 데는 합리적인 성능을 보이지 못함.
따라서, 본 연구에서는 폐선암(LUAD)에서 anti PD-L1 치료 반응을 예측하기 위한 머신 러닝 모델(전사체 시퀀싱 데이터로부터 추론한 분자적 특징, 유전자 발현 고려)을 보고함

💙 Results

전체 코호트: PD-L1 mAb 단독 요법을 받은 85명의 폐선암(LUAD) 환자

• 23명의 CR(완전 관해) 또는 PR(부분 관해) 환자
• 15명의 SD(불변) 환자 -> 비반응자로 간주(NR)
• 47명의 PD(진행) 환자

환자는 TMB를 활용해 PD-L1 양성 및 음성 그룹으로 나눔.

PD-L1 양성 그룹: 각 머신은 무작위로 선택된 환자의 하위 집합(80%)으로 훈련된 100개의 XGBoost 앙상블인 전사체 기반 예측 모델을 구축함.

ICV 반응 예측 <- PD-L1 음성/양성 <- TMB <- 환자의 엑솜 시퀀싱 데이터

세포 유형 구성은 MCP-counter 를 통해, 내피 세포, 섬유아세포, 8가지 면역 세포 유형(CD3+ T세포, CD8+ T 세포ㅡ 세포 독성 림프구, NK 세포, B림프구, 단핵구 계통 세포, 골수 수지상 세포 및 호중구)로 추청함.

💙 Discussion

💙 Methods

transcriptome: 전사체
sequencing: DNA에 존재하는 염기들을 읽어내는 기술
AUC(Area Under the ROC Curve): ROC Curve 아래 면적
면역관문억제제(ICB): PD-1과 PD-L1이 결합을 못하면, 체내의 T 세포가 활성화됨. T세포가 암을 공격해 항암 효과를 내는 기전
코호트: 공통적인 특성을 가진 사람들의 집단
CR(Complete response)/PR(Partial response)/SD(Stabel disease)/PD(Progressive disease)
*MCP-counter: 면역세포(T세포, B세포, NK세포 등), 기질세포(섬유아세포, 내피세포 등), 암세포의 상대적 비율을 추정 / 종양 미세환경(TME) 분석에 자주 사용됨 / 특이적 유전자 signature를 기반으로 특정 세포 유형의 풍부도를 계산함 (절대적인 cell count 가 아닌, 비교를 위한 상대점수임)