약물 특성 (Drug Likeness)

Chemical Space

viewed as being analogous to the cosmological universe

전체 chemical space에서, 신약은 주로 유기화합물, 그중에서도 small organic molecules에 해당한다.

Drug-like molecule, Lead-like molecule은 비슷하지만 다른 space이다.

Drug & Drug-likeness

• Drugs are an ill-defined entity from a chemical standpoint
• Drug-like compound is defined as those compounds that have accpetable ADME/Tox properties to survive through the completion of human Phase 1 trials.

Lipinski's Rule of 5

: 전통적으로 가장 많이 쓰이는 rule

The rule of 5 states that poor absorption or permeability are more likely when

1. cLogP is > 5
   : 이 값이 높으면 기름과 친한 성질을 가지고 있다. 기름을 너무 좋아하면 물에 쉽게 녹지 않고, 몸에 흡수가 잘 되지 않음
   → the calculated 1-octanol-water partition coefficient, a measure of lipophilicity (옥타놀과 워터에 화합물을 녹이고, 지질친화성(lipophilicity)를 측정)
2. molecular mass is > 500 Da
   :덩치가 큰 유기화합물, 크기가 크면 몸에 흡수도 잘 안되며 다양한 target에 binding할 수 있음
3. the number of hydrogen-bond donors is > 5
   :이 값이 높으면 흡수가 잘 안됨, hydrogen-bond acceptor가 있는 molecule에 binding이 되어 잘 빠져나가지 않음
4. the number of hydrogen-bond acceptor is > 10
   : 값이 높으면 흡수가 잘 안됨

Its conceptual simplicity and ease of calculation has made it the leading measure of drug-likeness

PD/PK (약물동역학/약물동태학)

Lipophilicity (친유성)

: 중요한 drug-like property, LogP로 측정

LogP influences drug potency, pharmacokinetics and toxicity

친유성이 너무 높으면, multiple target에 binding 할 가능성이 높아짐 그로 인해 toxicology 등과 같은 부작용이 생길 수 있으며, 물에 잘 녹지 않고(poor solubility), 배출도 원활하지 않음

Promiscuity

: Molecular mass가 커지고, LogP가 높아질 때 promiscuity하다..?라고 한다..? → binding하는 target의 개수가 많아짐

molecular obesity

QED (Quantifying estimate of drug-likeness)

Compound 8개의 물성을 고려하여 drug-likeness를 계산하는 방법

771개의 molecule의 물성을 히스토그램으로 나타내 peak에 가까울 수록 높은 점수를 준다.

• QED distribution for DB
• DrugStore : 약물에 쓰인 화합물 DB
• ChEMBLE 09 : Bioactive를 보이는 화합물 DB
• PDB : Protein에 결합되어있는 ligand 화합물 DB
  ⇒ QED는 약물이 가져야하는 특성을 잘 반영하는 것으로 보인다.

Lead-Likeness

lead compound가 가져야하는 property는?

• lower MW (≤300)
• lower log P (≤3.0)

⇒ Ro5보다 좀 더 strict한 기준 적용 필요

Synthetic Accessibility Score (SAS)

Ease of synthesis of compounds : 합성하기 쉬운 정도에 대한 score. 유기합성을 몇단계에 걸쳐야 하는지! (낮을수록 좋음)

• SAscore = fragmentScore - complexityPenalty

  • FrangmentScore : 알려져있는 drug와 DB에 있는 compound를 봤을 때, 해당하는 fragment가 있는지에 대한 점수 (특이한 substucture가 많으면 이 점수가 낮음)

  • ComplexityPenalty : 복잡하면 감점

    ⇒ 흔히 보는 structure가 많아야 하고 molecular structure가 복잡하지 않아야 SAscore가 좋음..

출처 : LAIDD 강의